Osvetlenie temnej hmoty v ľudskej DNA

Vedci z Kalifornskej univerzity v San Diegu pripravili jednobunkový chromatínový atlas ľudského genómu. Chromatín je komplex DNA a proteínov nachádzajúcich sa v eukaryotických bunkách; Oblasti chromatínu v kľúčových génových regulačných elementoch sa v niektorých bunkových jadrách objavujú v otvorenej konfigurácii. Presná charakterizácia týchto dostupných chromatínových oblastí v bunkách rôznych typov ľudských tkanív by bola hlavným krokom k pochopeniu úlohy génových regulačných prvkov (nekódujúca DNA) v ľudskom zdraví alebo chorobe.

Zistenia sú zverejnené online vo vydaní z 12. novembra 2021 miestnosť,

Pre vedcov je ľudský genóm, ľudovo označovaný ako „kniha života“, väčšinou nepísaný. Alebo aspoň neprečítané. Aj keď je známe, že veda stanovila (odhadované) číslo okolo 20 000+ pre všetky gény kódujúce proteíny potrebné na stavbu človeka, tento odhad v skutočnosti nezačína vysvetľovať, ako sa výrobný proces skutočne odohral. Funguje alebo v prípade choroby, môže sa to pokaziť.

„Ľudský genóm bol sekvenovaný pred 20 rokmi, ale interpretácia významu tejto knihy života zostáva náročná,“ povedal Bing Ren, PhD, riaditeľ Centra pre epigenomiku, profesor bunkovej a molekulárnej medicíny na UC San. Diego School of Medicine a člen Ludwigovho inštitútu pre výskum rakoviny na UC San Diego.

„Hlavným dôvodom je, že väčšina sekvencií ľudskej DNA, viac ako 98 percent, nekóduje proteíny a zatiaľ nemáme knihu genetických kódov, ktorá by odomkla informácie vložené do týchto sekvencií.“

Inými slovami, je to trochu ako poznať názov kapitoly, ale ostatné strany sú stále prázdne.

Úsilie o vyplnenie prázdnych miest bolo široko zahrnuté v prebiehajúcom medzinárodnom úsilí s názvom Encyklopédia prvkov DNA (ENCODE) a zahŕňa prácu Rena a kolegov. Skúmali najmä úlohu a funkciu chromatín, komplex DNA a proteínov, ktoré tvoria chromozómy v jadre eukaryotických buniek,

DNA nesie genetické inštrukcie bunky. Kľúčové proteíny v chromatíne, nazývané históny, pomáhajú pevne zbaliť DNA do kompaktnej formy, ktorá sa zmestí do bunkového jadra. (V jadre každej bunky je asi šesť stôp DNA a v každom ľudskom tele asi 10 miliárd míľ.) Zmeny v spôsobe, akým chromatín spája DNA spolu s replikáciou DNA a génovou expresiou.

Neskôr práca s potkanmiRen a kolegovia obrátili svoju pozornosť na jednobunkový atlas chromatínu v ľudskom genóme.

Test aplikoval na viac ako 600 000 ľudí Bunky Odobrali sa vzorky z 30 typov dospelých ľudských tkanív od viacerých darcov a potom sa tieto informácie spojili s podobnými údajmi z 15 typov embryonálnych tkanív, aby sa odhalil stav chromatínu na približne 1, 2 milióna kandidátskych cis.regulačný prvok v 222 rôznych typoch buniek.

„Jednou z počiatočných výziev bolo identifikovať najlepšie experimentálne podmienky pre taký rôznorodý súbor typov vzoriek, najmä vzhľadom na jedinečné zloženie každého tkaniva a jeho citlivosť na homogenitu,“ povedal spoluautor štúdie Sebastian Preisel, PhD, pridružený riaditeľ spoločnosti Ekal. povedal. Bunková genomika v Centre epigenomiky UC San Diego, výskumnom stredisku spolupráce, ktoré vykonalo testy.

Cis-regulačné elementy sú oblasti nekódujúcej DNA, ktoré riadia transkripciu (kopírovanie segmentu DNA do RNA) susedných génov. Transkripcia je nevyhnutný proces, ktorý premieňa genetickú informáciu na činnosť.

Spoluautor štúdie Kyle Jay povedal: „Štúdie za posledné desaťročie preukázali, že sekvenčné variácie v nekódujúcej DNA sú hlavnou hnacou silou multigénových vlastností a chorôb, ako je cukrovka, Alzheimerova choroba a autoimunitné ochorenia v ľudskej populácii.“ Goulton, Ph.D., odborný asistent na oddelení pediatrie na UC San Diego School of Medicine.

„Nová paradigma, ktorá pomáha vysvetliť, ako tieto nekódujúce varianty prispievajú k chorobám, ukazuje, že tieto zmeny sekvencie narúšajú funkciu transkripčných regulačných prvkov a typov buniek spojených s ochorením, ako sú neuróny, imunitné bunky a imunitné bunky.“ alebo spôsobujú dysreguláciu génu expresiu v epitelových bunkách,“ povedal spoluautor Kai Zhang, Ph.D., postdoktorand na oddelení bunkovej a molekulárnej medicíny. „Hlavnou prekážkou odblokovania funkcie nekódujúcich rizikových variantov je však nedostatok máp transkripčných regulačných prvkov špecifických pre bunkový typ.“ ľudský genóm,

Ren povedal, že nové zistenia identifikujú bunkové typy relevantné pre chorobu pre 240 multigénnych znakov a chorôb a vysvetľujú riziko nekódujúcich variantov.

„Veríme, že tento zdroj uľahčí štúdium mechanizmov v širokom spektre ľudských chorôb na mnoho nasledujúcich rokov.“

Preisl uviedol, že atlas chromatínu umožní vedeckej komunite rozlišovať medzi typmi buniek špecifických pre tkanivové prostredie, ktoré sa nachádzajú v mnohých tkanivách, ako sú fibroblasty, imunitné bunky alebo endotelové bunky.