Objavil sa chýbajúci vzťah medzi rizikovými génmi spojenými s Alzheimerovou chorobou

Zhrnutie: Vedci objavili súvislosť medzi dvoma typmi Alzheimerovej choroby, čím objasnili, ako je najbežnejšia forma ochorenia spojená so zriedkavejšou formou. Tento objav by mohol pomôcť výskumníkom vyvinúť nové spôsoby liečby Alzheimerovej choroby, ktorá postihuje milióny ľudí na celom svete.

Zdroj: Čínska akadémia vied

Alzheimerovu chorobu (AD) možno rozdeliť na zriedkavú familiárnu AD s včasným nástupom (FAD) a bežnú sporadickú AD s neskorým nástupom (SAD), ktoré zhoršujú pamäť a kognitívne funkcie starších ľudí na celom svete.

Zatiaľ čo tvorba amyloidných plakov je bežnou mozgovou patológiou pri FAD aj SAD, genetika FAD a SAD je odlišná a možno tvrdiť, že môžu byť zahrnuté odlišné mechanizmy patogenézy; Preto by sa mali zvážiť rôzne liečebné stratégie. V tomto ohľade je otázkou miliardy dolárov, či je zameranie sa na amyloidné plaky správnou stratégiou na liečbu bežnej SAD.

V štúdii publikovanej v neurónSkupina profesora Chena Yelina z Interdisciplinárneho výskumného centra pre biológiu a chémiu Šanghajského inštitútu organickej chémie Čínskej akadémie vied sa rozhodla odpovedať na túto otázku.

Výskumníci odhaľujú mechanické spojenie medzi najbežnejším patogénnym rizikovým faktorom pre SAD, APOE4, a genetickými faktormi FAD, ktoré spôsobujú ochorenie, ktoré priamo podporujú tvorbu amyloidných plakov, čím poskytujú chýbajúce spojenie medzi bežnými SAD a zriedkavými FAD.

Špecifické mutácie v génoch, ktoré kódujú enzýmy na spracovanie amyloidových prekurzorových proteínov (APP), vrátane samotného APP a štiepiacich podjednotiek y-sekretázy (PS1 a PS2), priamo prispievajú k fAD tým, že urýchľujú tvorbu amyloidných plakov.

Avšak ~ 99% bežných SAD s neskorým nástupom nemá mutácie v APP alebo PS1/2. Na rozdiel od toho jedinci, ktorí majú dve kópie ApoE4, majú desaťnásobne zvýšené riziko rozvoja SAD s neskorým nástupom v porovnaní s tými, ktorí majú normálny ApoE3. Ďalší variant, ApoE2, môže významne znížiť riziko SAD.

Pozoruhodný účinok rôznych variantov APOE na vývoj SAD bol tiež dlhotrvajúcou hádankou v tejto oblasti, pretože aminokyselinové sekvencie APOE2, APOE3 a APOE4 sa líšia iba o 1–2 aminokyselinové zvyšky.

Vedci zistili priamu a diferenciálnu inhibíciu y-štiepenia APP rôznymi izoformami ApoE a ukázali, ako môžu izoméry ApoE zmeniť riziko rozvoja SAD. ApoE2 vykazuje najsilnejšiu inhibičnú aktivitu na y-štiepenie APP, zatiaľ čo ApoE4 túto aktivitu stráca.

Toto zistenie poskytuje chýbajúce spojenie medzi rizikovými génmi pre FAD a SAD, čo naznačuje, že abnormálne y-štiepenie APP je bežnou patogénnou príčinou FAD a SAD. Táto štúdia naznačuje, že C-terminálna oblasť apoE je substrátovo špecifický inhibítor y-sekretázy s terapeutickým potenciálom.

O týchto novinkách z výskumu genetiky a Alzheimerovej choroby

autor: liu jia
Zdroj: Čínska akadémia vied
kontakt: Liu Jia – Čínska akadémia vied
obrázok: obrázok je vo verejnej doméne

Základný výskum: uzavretý prístup
,Diferenciálna a substrátovo špecifická inhibícia y-sekretázy prostredníctvom C-terminálnej oblasti ApoE2, ApoE3 a ApoE4.od Chen Yelin a kol. neurón

abstraktné

Diferenciálna a substrátovo špecifická inhibícia y-sekretázy prostredníctvom C-terminálnej oblasti ApoE2, ApoE3 a ApoE4.

Zlatý klinec

• Izoformy ApoE odlišne inhibujú y-štiepenie APP bunkovo ​​autonómnym spôsobom
• C-terminálna oblasť ApoE inhibuje y-sekretázu so substrátovou špecifickosťou.
• Neurónová expresia ApoE C-terminálnej oblasti znižuje plakovú záťaž u 5 x FAD myší.
• C-koncová oblasť orientuje migráciu apoE z neurónu do amyloidného plaku.

Zhrnutie

Aberantná nízka aktivita y-sekretázy je spojená s väčšinou presenilínových mutácií, ktoré sú základom familiárnej Alzheimerovej choroby (FAD). Úloha y-sekretázy pri bežnejšej sporadickej AD (sAD) však zostáva necharakterizovaná.

Tu uvádzame, že ľudský apolipoproteín E (APOE), najdôležitejší genetický rizikový faktor SAD, interaguje s y-sekretázou a udeľuje substrátovú špecifickosť bunkovo ​​autonómnym spôsobom prostredníctvom svojej konzervovanej C-terminálnej oblasti (CT).

Táto ApoE CT-sprostredkovaná inhibičná aktivita je rozdielne ohrozená v rôznych izoformách ApoE, s výsledkom, že poradie účinnosti ApoE2 > ApoE3 > ApoE4 nepriamo súvisí s ich súvisiacim rizikom AD. Je zaujímavé, že v AD myšom modeli neurónový ApoE CT migruje z iných oblastí do amyloidných plakov v subkulme a znižuje plakovú záťaž.

Naše údaje spoločne odhaľujú skrytú úlohu ApoE ako inhibítora y-sekretázy so substrátovou špecifickosťou a naznačujú, že táto presná y-inhibícia pomocou ApoE môže chrániť pred rizikom sAD.