Vedci z Lekárskej fakulty Univerzity Britskej Kolumbie a BC Cancer Research Institute odhalili slabinu kľúčového enzýmu, na ktorý sa bunky rakovinotvorných solídnych buniek spoliehajú, že sa prispôsobia a prežijú, keď sú hladiny kyslíka nízke.
Zistenia zverejnené 27. augusta 2021, v veda napreduje, pomôže výskumníkom vyvinúť nové liečebné stratégie na obmedzenie progresie solídnych rakovinových nádorov, ktoré predstavujú väčšinu typov nádorov, ktoré vznikajú v tele.
Pevné nádory závisia od dodávky krvi, ktorá im dodáva kyslík a živiny, ktoré im pomáhajú rásť. Ako nádor postupuje, tieto krvné cievy nie sú schopné poskytnúť kyslík a živiny do každej časti nádoru, čo má za následok oblasti s nízkym obsahom kyslíka. Časom sa to hromadí v prostredí s nízkym obsahom kyslíka. kyselina vo vnútri nádorových buniek.
Na prekonanie tohto stresu sa bunky prispôsobujú kyslým podmienkam svojho prostredia uvoľnením neutralizujúcich enzýmov, ktoré umožňujú bunkám nielen prežiť, ale nakoniec sa stanú agresívnejšou formou nádoru schopného sa rozšíriť do iných orgánov. Jeden z týchto enzýmov sa nazýva karboanhydráza IX (CAIX).
Dr. Shaukat Dedhar, profesor Fakulty biochémie a molekulárnej biológie UBC, odbor medicíny a významný vedecký pracovník rakoviny BC. kredit: University of British Columbia
„Cyklus rakovinotvorných buniek závisí od enzýmu CAIX, ktorý z neho v konečnom dôsledku robí jeho‚ Achillovu pätu ‘. Inhibíciou jeho aktivity môžeme účinne zastaviť rast buniek,“ hovorí vedúci autor štúdie Dr. Shaukat Dedhar, profesor fakulty UBC. biochémie a molekulárnej biológie a významný vedecký pracovník BC Cancer.
Doktor Dedhar a jeho kolegovia predtým identifikovali jedinečnú zlúčeninu, známu ako SLC-0111-ktorá sa v súčasnej dobe hodnotí v klinických štúdiách fázy 1-ako účinný inhibítor enzýmu CAIX vo forme. Kým predklinické modely rakoviny prsníka, pankreasu a mozgu preukázali účinnosť tejto zlúčeniny pri potláčaní rastu a šírenia nádoru, iné bunkové vlastnosti znižujú jej účinnosť.
V tejto štúdii výskumný tím, ktorý zahŕňal doktora Shawna Chafeho, výskumného spolupracovníka v laboratóriu Dr. Dedhara, spolu s doktorom Francom Wiesskaumerom a kolegami z University of Saskatchewan, skúmal tieto bunkové vlastnosti a identifikoval ďalšie zraniteľné miesta. Enzým CAIX pomocou výkonného nástroja známeho ako genómová syntetická smrtiaca clona. Tento nástroj sa zameriava na genetiku rakovinovej bunky a systematicky ju odstraňuje vždy jeden gén, aby zistil, či je možné rakovinovú bunku usmrtiť elimináciou enzýmu CAIX iným špecifickým génom.
Podľa doktora Dedhara boli ich výsledky testov prekvapivé a poukazovali na nečakanú úlohu bielkovín a procesov, ktoré riadia formu bunkovej smrti nazývanú ferroptóza. K tejto forme bunkovej smrti dochádza, keď sa železo hromadí a oslabuje metabolizmus nádoru a bunkové membrány.
„Teraz vieme, že enzým CAIX zabraňuje odumieraniu rakovinových buniek v dôsledku ferroptózy,“ hovorí doktor Dedhar. „Kombinácia inhibítorov CAIX, vrátane SLC-0111, so zlúčeninami, o ktorých je známe, že indukujú ferroptózu, vedie k deštruktívnej bunkovej smrti a oslabenému rastu nádoru.“
V súčasnosti prebieha veľké medzinárodné úsilie o identifikáciu liekov, ktoré môžu indukovať ferroptózu. Táto štúdia je veľkým krokom vpred v tomto objave.
Odkaz: „Syntetická smrtiaca obrazovka v celom genóme predstavila novú os CAIX-NFS1/xCT ako cielenú zraniteľnosť v hypoxických solídnych nádoroch“ Sean C. Chafe, Frederick S. Autori: Wieskoumer, Geeta Venkateswaran, Oksana Nemirovsky, Shannon Avrey, Wells S. Brown. , Paul C. McDonald, Fabrizio Carta, Andrew Metcalf, Joanna M. Karasinska, Ling Huang, Senthil K. Muthuswamy, David F. Schaefer, Daniel J. Renoff, Claudeau T. Supuran, Franco J. Wisskoumer a Shaukat Dedhar, 27. augusta 2021, veda napreduje.
DOI: 10,1126/sciadv.abj0364
