Serotonínový receptor 2C spojený s obezitou a maladaptívnym správaním

zhrnutie: Mutácie v géne pre receptor serotonínu 2C hrajú dôležitú úlohu pri obezite a dysfunkčnom správaní u ľudí aj u zvieracích modelov.

zdroj: Baylor College of Medicine

Spoločná štúdia zahŕňajúca Baylor College of Medicine, University of Cambridge a University of Exeter Medical School odhaľuje nový gén spojený s obezitou a maladaptívnym správaním.

Dôkazy naznačujú, že zriedkavé mutácie v géne pre receptor serotonínu 2C hrajú úlohu pri rozvoji obezity a dysfunkčného správania u ľudí a zvieracích modelov.

zistenia publikované v časopise naturopatiaMá diagnostický aj terapeutický význam.

„Serotonín je chemikália produkovaná v mozgu, ktorá pôsobí ako neurotransmiter, čo znamená, že prenáša správy z jednej časti mozgu do druhej. Serotonín komunikuje správy väzbou na mozgové bunky, ktoré nesú serotonínové receptory. Tieto mozgové bunky sa podieľajú na rôznych funkciách, vrátane nálady, chuti do jedla a niektorých sociálnych správaní,“ povedal spoluzodpovedný autor Dr. Yong Xu, profesor pediatrie-výživy a molekulárnej a bunkovej biológie v Baylor.

V súčasnej štúdii laboratórium Xu a laboratórium Dr. I. Sadafa Farooqiho na Univerzite v Cambridge spolupracovali na skúmaní úlohy serotonínového receptora, receptora serotonínu 2C, pri kontrole hmotnosti a správaní.

Spojením individuálnych odborných znalostí každého laboratória – základných a genetických štúdií na zvieratách v laboratóriu Xu a ľudskej genetiky v laboratóriu Farooqui – sa tímu podarilo dokázať, že receptor serotonínu 2C je dôležitým regulátorom telesnej hmotnosti a správania.

Projekt začal zistením, že niektoré deti s ťažkou obezitou mali zriedkavé mutácie alebo varianty génu receptora serotonínu 2C. Vedci identifikovali 13 rôznych variantov spojených s obezitou u 19 nepríbuzných ľudí. Ďalšia charakterizácia variantov odhalila, že 11 z nich spôsobuje stálosť receptora.

„Tí, ktorí nosili variant straty funkcie, mali hyperfágiu alebo nadmernú chuť do jedla, trochu maladaptívne správanie a emočnú labilitu, čo sa týka rýchlych, často prehnaných zmien nálady charakterizovaných silnými pocitmi, ako je nekontrolovateľný smiech alebo plač alebo zvýšená podráždenosť alebo hnev. “ povedal Xu.

Vedci zistili, že zvieracie modely nesúce jednu z ľudských mutácií straty funkcie sa tiež stali obéznymi, čo potvrdilo podozrenie tímu, že mutácie súvisiace so stratou funkcie génu receptora serotonínu 2C sa podieľajú na obezite.

„Toto je dôležité zistenie z klinického hľadiska,“ povedal Xu. „Navrhujeme, aby gén serotonínového receptora 2C bol zahrnutý do diagnostického génového panelu pre ťažkú ​​obezitu s nástupom v detstve.“

Okrem toho tím identifikoval mechanizmus, ktorým by takéto mutácie mohli viesť k obezite. „Zistili sme, že receptor serotonínu 2C je potrebný na udržanie normálnej spúšťacej aktivity neurónov POMC v hypotalame,“ povedal Xu. „Keď dôjde k mutácii straty funkcie v receptore, je narušená aktivačná aktivita neurónov POMC a v dôsledku toho sa zvieratá prejedajú a stanú sa obéznymi. Na potlačenie prejedania je potrebná normálna aktivačná aktivita týchto neurónov.“ .

Výskumníci tiež pracovali s myšou, aby preskúmali súvislosť medzi mutáciami straty funkcie a správaním.

„Potvrdili sme, že myši s mutáciou znížili socialitu a zvýšili agresivitu,“ povedal Xu. „Pred týmito zisteniami existovalo len málo dôkazov o tom, že receptor serotonínu 2C bol potrebný na udržanie normálneho správania a prevenciu agresie. Máme záujem preskúmať mechanizmus.“

Na translačnej úrovni zistenia naznačujú, že pacienti, u ktorých sa rozvinie obezita v dôsledku mutácií straty funkcie tohto génu, môžu mať prospech zo zlúčenín, ktoré môžu obísť deficity v mutovanom receptore, ako je setmelanotid, v downstream dráhach priamou prácou. Na otestovanie tohto prístupu je potrebné vykonať ďalšie štúdie.

O týchto novinkách z neurovedeckého výskumu

autor: Tlačové oddelenie
zdroj: Baylor College of Medicine
Kontakt: Tlačová kancelária – Baylor College of Medicine
obrázok: Obrazové kredity výskumníkom

Základný výskum: otvorený prístup.
,Varianty ľudskej straty funkcie v receptore serotonínu 2C spojené s obezitou a maladaptívnym správaním“ od Yong Ju a kol. naturopatia

vidieť všetko

zhrnutie

Varianty ľudskej straty funkcie v receptore serotonínu 2C spojené s obezitou a maladaptívnym správaním

Inhibítory spätného vychytávania serotonínu a agonisty receptorov sa používajú na liečbu obezity, úzkosti a depresie.

Tu sme použili receptor serotonínu 2C (5-HT_2cr) v regulácii hmotnosti a správaní.

Pomocou sekvenovania exómu 2 548 ľudí s ťažkou obezitou a 1 117 kontrol bez obezity sme identifikovali 13 zriedkavých variantov v géne kódujúcom 5-HT_2cR (HTR2C) u 19 nepríbuzných ľudí (3 muži a 16 žien).

Jedenásť variantov spôsobilo stratu funkcie v bunkách HEK293. Každý s variantom mal hyperfágiu a určitý stupeň maladaptívneho správania.

Knock-in myší samci, ktorí majú v sebe ubližujúcu funkciu HTR2C Variant vyvinul obezitu a znížil sociálne prieskumné správanie; Samice myší heterozygotné pre rovnaký variant vykazovali podobný deficit s menšou závažnosťou.

Použitie 5-HT_2cagonistom lorcaserínom sme zistili, že depolarizácia propiomelanokortínových neurónov, ktoré potláčajú chuť do jedla, bola u knock-in myší narušená. Nakoniec demonštrujeme, že 5-HT_2cR sa podieľa na regulácii ľudského apetítu, hmotnosti a správania.

Naše zistenia naznačujú, že agonisty melanokortínových receptorov môžu byť účinné pri liečbe ťažkej obezity u jedincov, ktorí užívajú HTR2C Varianta. odporúčame HTR2C Mal by byť zahrnutý do diagnostického génového panelu pre závažnú obezitu s nástupom v detstve.