Zhrnutie: Vedľajšie účinky liečby neurologických porúch antisense oligonukleotidmi (ASO) sú spôsobené nerovnováhou vápnika v mozgu. Takéto vedľajšie účinky môžu byť zlepšené použitím modulátora vápnikovej rovnováhy.
Zdroj: Tokijská lekárska a zubná univerzita
Sľubná terapia pre celý rad ochorení mozgu zahŕňa injekciu antisense oligonukleotidov (ASO) – špecifických molekúl, ktoré môžu modifikovať RNA a zmeniť produkciu proteínov – priamo do mozgovomiechového moku v priestore obklopujúcom mozog a miechu. Bohužiaľ, keď sú ASO injekčne podávané týmto spôsobom, často spôsobujú vážne vedľajšie účinky.
V nedávnej štúdii publikovanej v Molecular Therapy-Nucleic Acids japonskí vedci odhalili, že takéto vedľajšie účinky sú spôsobené nerovnováhou vápnika v mozgu a môžu byť zmiernené modulátormi vápnikovej rovnováhy.
Predpokladá sa, že mnohé ochorenia mozgu sú spôsobené špecifickými proteínmi. ASO môžu byť vyrobené tak, aby sa viazali na RNA, ktorá poskytuje templát pre proteíny súvisiace s ochorením, zvyčajne s cieľom vytvoriť viac alebo menej proteínu.
Aby sa zmenila produkcia proteínov iba v mozgu, ASO sa vstrekujú priamo do mozgovomiechového moku pacientov, ktorý preteká celým mozgom a miechou a okolo nich. Na liečbu spinálnej svalovej atrofie je však v súčasnosti dostupný iba jeden takýto liečebný režim ASO.
Mnohé ďalšie sľubné ASO môžu vyvolať neurotoxicitu (to znamená, že spôsobujú poruchu vedomia alebo motorickej funkcie), ktorá sa prejavuje ako nepríjemné a niekedy život ohrozujúce vedľajšie účinky. Pretože príčina tejto neurotoxicity je relatívne neznáma, je ťažké liečiť neurotoxicitu súvisiacu s ASO alebo vytvoriť nové ASO s menšou neurotoxicitou.
Výskumníci z Tokyo Medical and Dental University (TMDU) chceli riešiť tento problém.
„Použili sme tri rôzne ASO, o ktorých vieme, že sú neurotoxické, a vstrekli sme ich do mozgovomiechového moku myší,“ hovorí vedúci autor Chunyan Jia.
„Myši vykazovali množstvo abnormálneho správania, ktoré naznačovalo akútnu neurotoxicitu, a toto správanie korelovalo so zmenami hladín vápnika, ako bolo merané v iných experimentoch s neurónovými bunkami.“
Konkrétne, keď sa neurotoxické ASO použili na liečbu buniek, znížili hladiny voľného vápnika v bunkách. Dôležité je, že tieto zníženia boli spojené so zníženými hladinami neurotoxicity u myší.
Výsledky ukázali, že hladiny vápnika v bunkách sú dôležité pre moduláciu neurotoxicity ASO a navrhli spôsoby, ako upraviť rovnováhu vápnika, aby sa znížila neurotoxicita.
„Naše zistenia majú dôležité dôsledky pre vývoj účinných liečebných postupov ASO s menším počtom škodlivých vedľajších účinkov,“ vysvetľuje hlavný autor Kotaro Yoshioka.
„Spolu s návrhom liekov, ktoré by sa mohli použiť s ASO na zníženie neurotoxicity, sme tiež uviedli spojenie medzi určitými nukleotidovými sekvenciami v ASO a vyššou neurotoxicitou; Tieto informácie môžu byť užitočné pri výbere potenciálnych ASO na klinické použitie,“ hovorí Takanori Yokota, riaditeľ výskumnej skupiny.
Vzhľadom na to, že neexistuje žiadny liek alebo účinná liečba mnohých neurologických ochorení, vývoj nových terapeutických činidiel má veľký význam. Zistenia tejto štúdie pripravia cestu pre viac terapií založených na ASO s menším počtom vedľajších účinkov a očakáva sa tiež, že zlepšia vývojový kanál ASO pre veľmi zriedkavé ochorenia mozgu.
O týchto novinkách z neurologického výskumu
autor: Kotaro Yoshioka
Zdroj: Tokijská lekárska a zubná univerzita
kontakt: Kotaro Yoshioka – Tokijská lekárska a zubná univerzita
obrázok: obrázok je vo verejnej doméne
Základný výskum: otvorený prístup.
,Zmeny intracelulárnej hladiny vápnika prostredníctvom dráhy CSF spôsobujú akútnu neurotoxicitu antisense oligonukleotidmi.„Takanori Yokota a spol. Molekulárna medicína – Nukleové kyseliny
abstraktné
Zmeny intracelulárnej hladiny vápnika prostredníctvom dráhy CSF spôsobujú akútnu neurotoxicitu antisense oligonukleotidmi.
Antisense oligonukleotidy (ASO) sú sľubnými terapeutikami pre neliečiteľné ochorenia centrálneho nervového systému (CNS). Pre túto klinickú aplikáciu je neurotoxicita jedným z dôležitých obmedzení.
Preto je hodnotenie tejto neurotoxicity z hľadiska správania dôležité na odhalenie symptomatickej dysfunkcie CNS a na objasnenie základných molekulárnych mechanizmov.
Využili sme metódu behaviorálnej analýzy na klasifikáciu a kvantifikáciu akútnej neurotoxicity potkanov, ktorým bol podávaný toxický ASO prostredníctvom intracerebroventrikulárnej injekcie.
Zistilo sa, že toxické ASO znižujú vedomie a lokomotorickú funkciu u potkanov spôsobom závislým od dávky. Mechanicky sme analyzovali účinky modulátorov proti receptorom alebo kanálom, ktoré regulujú prílev vápnika do neurónov, na neurotoxicitu ASO.
modulátory, ktoré podporujú tok vápnika, sú znížené, zatiaľ čo tie, ktoré inhibujú tok vápnika, sú zvýšené, in vivo Neurotoxicita ASO u potkanov. v jednom in vitro Test na vyhodnotenie intracelulárnych hladín voľného vápnika s použitím potkaních primárnych kortikálnych neurónov, toxický ASO znížil hladiny vápnika.
Zistenia tejto štúdie demonštrovali behaviorálne znaky neurotoxicity indukovanej ASO a odhalili, že zmeny intracelulárnych hladín voľného vápnika sú súčasťou mechanizmov, ktoré sú základom neurotoxických účinkov ASO.
Web nerd. Organizátor extrémov. Spisovateľ. Evanjelista celkom potravín. Certifikovaný introvert.
