Zhrnutie: Kynurenínová dráha nie je dôležitá len pre tvorbu očného pigmentu, ale zohráva úlohu aj pri udržiavaní zdravia sietnice.
Zdroj: Inštitút Maxa Plancka
Metabolické dráhy pozostávajú zo série biochemických reakcií v bunkách, ktoré premieňajú počiatočnú zložku na iné produkty.
Pribúdajú dôkazy o tom, že metabolické dráhy v spojení s vonkajšími stresovými faktormi ovplyvňujú zdravie buniek a tkanív. Mnoho ľudských chorôb, vrátane sietnicových alebo neurodegeneratívnych chorôb, je spojených s nerovnováhou v metabolických dráhach.
Elisabeth Knust viedla tím výskumníkov z Inštitútu molekulárnej bunkovej biológie a genetiky Maxa Plancka (MPI-CBG) v Drážďanoch v Nemecku, ktorí identifikovali zásadnú úlohu jednej takejto metabolickej dráhy pri udržiavaní zdravia sietnice v stresových podmienkach.
Študovali klasické rody Drosophila cinnabar, kardinál, biely a šarlátový, pôvodne charakterizované desaťročia skôr a pomenované podľa ich úlohy pri pigmentácii farby očí, konkrétne hnedého pigmentu oka muchy.
Tieto gény kódujú zložky kynurenínovej dráhy, ktorej aktivita premieňa aminokyselinu tryptofán na iné produkty v rôznych krokoch. V tejto štúdii autori objasnili funkciu tejto metabolickej dráhy v zdraví sietnice, nezávisle od jej úlohy pri tvorbe pigmentu.
Kynurenínová dráha je evolučne konzervovaná metabolická dráha, ktorá reguluje širokú škálu biologických procesov. Jeho narušenie môže mať za následok vznik buď toxických alebo ochranných biomolekúl alebo metabolitov, ktoré môžu prípadne zhoršiť alebo zlepšiť zdravie mozgu vrátane sietnice.
Vedomosti o tejto dôležitej metabolickej dráhe nedávno rozšíril výskumný tím pod vedením Nasta, riaditeľa Emerity v MPI-CBG, vo svojej publikácii v časopise. Genetika PLOS,
Uvedomujúc si pozoruhodnú ochranu tejto metabolickej dráhy a génov, ktoré ju riadia, použili muchy ako modelový systém na odhalenie úlohy jednotlivých metabolitov v zdraví sietnice.
Vedci skúmali štyri gény – rumelkový, kardinálsky, biely a šarlátový – pomenované podľa nezvyčajných farieb očí po ich strate v muchách.
„Keďže kynurenínová dráha je zachovaná z múch na ľudí, pýtali sme sa, či tieto gény regulujú zdravie sietnice nezávisle od ich úlohy pri tvorbe pigmentu,“ hovorí Sarita Hebbar, jedna z hlavných autoriek štúdie.
Aby to vedci zistili, použili kombináciu genetiky, diétnych zmien a biochemickej analýzy metabolitov na štúdium rôznych mutácií ovocnej mušky Drosophila melanogaster.
Sofia Tryakov, spoluautorka, vyvinula metódu biochemickej analýzy metabolitov kynurenínovej dráhy. To umožnilo výskumníkom spojiť rôzne hladiny metabolitov so zdravotným stavom sietnice.
Zistili, že jeden metabolit, 3-hydroxykynurenín (3OH-K), je škodlivý pre sietnicu. Čo je dôležitejšie, mohli by ukázať, že stupeň degenerácie je ovplyvnený rovnováhou medzi toxickým 3OH-K a ochrannými metabolitmi, ako je kyselina kynurénová (KYNA), a nielen ich absolútnym množstvom.
„Dva z týchto metabolitov sme tiež kŕmili normálnymi (nemetantnými) muchami a zistili sme, že 3OH-K zvyšuje poškodenie sietnice vyvolané stresom, zatiaľ čo KYNA chránila sietnicu pred poškodením spôsobeným stresom,“ hovorí Sarita. To znamená, že za určitých podmienok možno zdravie sietnice zlepšiť zmenou pomeru metabolitov kynurenínovej dráhy.
Okrem toho zacielením na tieto štyri gény, a teda štyri rôzne kroky v rámci dráhy, výskumníci dokázali preukázať, že nielen akumulácia 3OH-K, ale aj jeho umiestnenie v bunke, a teda v ďalších reakciách, má dostupnosť. Dôležité pre zdravie sietnice.
„Táto práca ukazuje, že nielen kynurenínová dráha je dôležitá pri tvorbe pigmentu, ale že hladiny jednotlivých metabolitov hrajú dôležitú úlohu pri udržiavaní zdravia sietnice,“ hovorí Nast.
„V budúcnosti by sa mal pomer rôznych metabolitov a ich špecifických miest akumulácie a aktivity brať do úvahy pri terapeutických stratégiách chorôb s poruchou funkcie kynurenínovej dráhy pozorovanej pri rôznych neurodegeneratívnych stavoch.“
O týchto novinkách z výskumu genetiky a vizuálnej neurovedy
autor: Tlačové oddelenie
Zdroj: Inštitút Maxa Plancka
kontakt: Tlačové oddelenie – Inštitút Maxa Plancka
obrázok: obrázok je vo verejnej doméne
Základný výskum: otvorený prístup.
,Modulácia kynurenínovej dráhy alebo sekvestrácia toxického 3-hydroxykynurenínu chráni sietnicu pred poškodením spôsobeným svetlom u Drosophila“ od Elizabeth Nast a kol. Genetika PLOS
abstraktné
Modulácia kynurenínovej dráhy alebo sekvestrácia toxického 3-hydroxykynurenínu chráni sietnicu pred poškodením spôsobeným svetlom u Drosophila
Zdravie tkanív je regulované množstvom exogénnych alebo endogénnych faktorov.
Tu sme skúmali úlohu konzervovanej kynurenínovej dráhy (KP) pri udržiavaní homeostázy sietnice v kontexte mierneho stresu. Drosophila melanogaster, rumelkou, kardinál A Červená mucha sú gény, ktoré kódujú rôzne kroky v KP. Spolu bielyTieto gény sú známymi regulátormi biosyntézy hnedého pigmentu (omochróm).
pomocou biely Ako citlivé genetické pozadie ukazujeme, že mutácie v rumelkou, kardinál A Červená Čiastočne zmiernite poškodenie sietnice spôsobené svetlom.
Hmotnostné spektrometrické merania metabolitov KP u múch s rôznymi genetickými kombináciami podporujú názor, že zvýšené hladiny 3-hydroxykynurenínu (3OH-K) a kyseliny xanturánovej (XA) vedú k zvýšenému poškodeniu sietnice, zatiaľ čo kyselina kynurénová (KYNA) a kynurenín (K) sú Neu. – Ochranný.
Tento záver bol potvrdený preukázaním, že kŕmenie 3OH-K zvýšilo poškodenie sietnice, zatiaľ čo kŕmenie KYNA chránilo sietnicu v citlivom genetickom pozadí. Je zaujímavé, že škodlivé účinky voľného 3OH-K sú znížené jeho subcelulárnou kompartmentalizáciou.
Sekvestrácia 3OH-K umožňuje zmiernenie jeho toxicity konverziou na hnedý pigment alebo konjugáciou na proteíny. Táto práca nám umožnila oddeliť úlohu týchto génov KP pri tvorbe omochrómu od ich úlohy v homeostáze sietnice.
Okrem toho predkladá nové hypotézy o dôležitosti rovnováhy metabolitov KP a ich rozdelenia pri eradikácii ochorenia.
