Zhrnutie: Analýza genómu a transkriptómu odhalila, že myšací model autizmu BTBR má zvýšené hladiny endogénnych retrovírusových génov. Model BTBR/R ASD ukázal rozdiely v expresii rôznych génov, ktoré svedčia o aktivácii endogénneho retrovírusu. BTBR/R myši vykazujú autistické správanie bez zníženej schopnosti učenia.
Zdroj: Univerzita v Kobe
Autizmus (porucha autistického spektra) je neurovývojová porucha, ktorá zostáva do značnej miery neprebádaná napriek rýchlo rastúcemu počtu pacientov.
Medzi dôvody tohto neustáleho nárastu ľudí s diagnostikovaným autizmom patria zmeny v diagnostických kritériách a čoraz bežnejší starší otcovia.
Autizmus silne súvisí s genetickými faktormi a môže byť spôsobený abnormalitami v štruktúre DNA, ako sú variácie počtu kópií.
Zvieracie modely, najmä potkany, sa často používajú vo výskume na odhalenie patológie autizmu. Medzi týmito modelmi je BTBR/J myšací model prirodzeného nástupu autizmu, ktorý sa bežne používa.
Štúdie zaznamenali rôzne abnormality u myší BTBR/J vrátane straty corpus callosum (ktoré spája ľavú a pravú hemisféru mozgu) a nadmernej signalizácie imunitného systému.
Nie je však úplne pochopené, prečo táto konkrétna línia vykazuje abnormality správania podobné autistom.
Cieľom tejto štúdie bolo objasniť iniciačný mechanizmus týchto abnormalít správania podobných autistom vykonaním porovnávacej analýzy BTBR/J a jeho poddruhu BTBR/R.
výsledky výskumu
Po prvé, výskumníci vykonali skenovanie MRI na myšiach BTBR / J a BTBR / R, aby preskúmali štrukturálne rozdiely v každej oblasti mozgu.
Výsledky ukázali, že medzi myšami BTBR/J a BTBR/R boli rozdiely v 33 oblastiach vrátane amygdaly. Zistil sa obzvlášť výrazný rozdiel, že aj keď je corpus callosum BTBR/J narušené, corpus callosum BTBR/R je normálne.
Ďalej výskumná skupina použila metódu CGH na porovnanie variácií počtu kópií BTBR/R s variáciami normálneho myšacieho modelu (B6). Odhalili, že hladiny endogénneho retrovírusu (ERV) sú významne zvýšené u myší BTBR/R v porovnaní s myšami B6.
Okrem toho testy qRT-PCR ukázali, že tieto retrovírusy boli aktívne u myší BTBR/R. Na druhej strane nedošlo k žiadnej zmene v expresii LINE ERV (ktorá je klasifikovaná v rovnakej opakujúcej sa sekvencii) u myší B6, čo naznačuje, že táto retrovírusová aktivácia je špecifická pre BTBR.
Ďalej výskumníci vykonali jednobunkovú RNA analýzu tkaniva z embryonálnych myší BTBR (v AGM a žĺtkovom vaku). Výsledky poskytujú dôkaz o aktivácii ERV u myší BTBR, pretože zmeny expresie boli pozorované v súbore génov v smere od ERV.
Nakoniec výskumníci podrobne opísali rozdiely medzi BTBR/J a BTBR/R na úrovni správania. Myši BTBR/R boli menej úzkostné ako BTBR/J a vykazovali kvalitatívnu zmenu v ultrazvukovej vokalizácii, ktorá sa meria ako spôsob hodnotenia komunikačnej schopnosti u myší.
Myši BTBR/R vykazovali v teste zahrabávania mramoru viac guliek a viac guľôčok.
Tieto dva testy boli navrhnuté tak, aby odhalili opakujúce sa abnormality správania u autistických jedincov. Z výsledkov bolo zrejmé, že BTBR/R vykazuje viac opakovaného správania (t.j. je viac symptomatické) ako BTBR/J.
3-komorový test sociálnej interakcie, ktorý meria, ako blízko sa myš priblíži k inej myši, tiež odhalil výraznejší sociálny deficit u BTBR/R ako u BTBR/J myší.
Okrem toho sa Barnesov bludisko použilo na vykonanie testu priestorového učenia, v ktorom myši BTBR/J preukázali nižšiu schopnosť učiť sa ako B6 (normálne myši). Na druhej strane myši BTBR/R vykazovali podobnú schopnosť ako B6.
Štúdia celkovo ukázala, že aktivácia retrovírusu zvyšuje počet kópií u myší BTBR, čo vedie k rozdielom v správaní a štruktúre mozgu pozorovaným u myší BTBR/J a BTBR/R.
ďalší vývoj
BTBR/J myši sú široko používané výskumníkmi ako myšací model autizmu. Výsledky tejto štúdie však zdôrazňujú užitočnosť iných línií myší BTBR / R, pretože vykazujú autistické správanie bez toho, aby ohrozili schopnosť priestorového učenia. Výsledky tiež naznačujú, že môže byť možné vyvinúť nové spôsoby liečby autizmu, ktoré potláčajú aktiváciu ERV.
Okrem toho je potrebné klasifikovať podtypy autizmu podľa ich základných mechanizmov, čo je dôležitý prvý krok k otvoreniu nových ciest pre liečbu autizmu.
Grant:
Štúdia bola podporená financiami od organizácií vrátane nasledujúcich:
vidieť všetko
- Grant-in-Aid na vedecký výskum od Japonskej spoločnosti na podporu vedy (A).
- „Strategický výskumný program pre vedu o mozgu (SRPBS)“ Japonskej agentúry pre lekársky výskum a vývoj (psychiatria a neurologické poruchy)
- Vedecká nadácia Takeda
O týchto novinkách z výskumu genetiky a autizmu
autor: verity townsend
Zdroj: Univerzita v Kobe
kontakt: Verity Townsend – Univerzita v Kobe
obrázok: Obrázok je pripísaný Neuroscience News. vyrobené s Technológia DAL-E2
Základný výskum: otvorený prístup.
,Starý model s novými poznatkami: endogénne retrovírusy poháňajú vývoj smerom k náchylnosti na ASD a transkripčným mechanizmom únosu počas vývoja.“ od Toru Takumi a kol. molekulárnej psychiatrie
abstraktné
Starý model s novými poznatkami: endogénne retrovírusy poháňajú vývoj smerom k náchylnosti na ASD a transkripčným mechanizmom únosu počas vývoja.
BTBR Čaj,ITPR3tfKmeň /J (BTBR/J) je jedným z najviac overených modelov idiopatického autizmu, ktorý slúži ako silný nástroj genetiky na objasnenie zložitosti autizmu.
Zistili sme, že sesterský kmeň s intaktným corpus callosum, BTBR TF/ArtRbrc (BTBR/R), vykazoval základné symptómy výraznejšieho autizmu, ale miernej ultrasonografickej komunikácie/normálnej pamäte závislej od hipokampu, čo môže napodobňovať autizmus v spektre náročných úloh. .
Je zaujímavé, že narušené epigenetické mechanizmy umlčania vedúce k hyperaktívnym endogénnym retrovírusom (ERV), mobilnému genetickému prvku starých retrovírusových infekcií, vedú k tvorbe de novo kópií počtu kópií (CNV) v dvoch kmeňoch BTBR.
Táto funkcia robí z kmeňa BTBR stále sa vyvíjajúci viaclokusový model smerom k vysokej náchylnosti na ASD.
Okrem toho aktivovaný ERV, analogický vírusovej infekcii, uniká integrovanej stresovej reakcii (ISR) obrany hostiteľa a unáša transkripčný mechanizmus počas embryonálneho vývoja v kmeňoch BTBR.
Tieto výsledky naznačujú dvojakú úlohu ERV v patogenéze ASD, ktorá riadi vývoj hostiteľského genómu v dlhodobom meradle a riadi bunkové dráhy v reakcii na vírusovú infekciu, čo má okamžité účinky na vývoj plodu.
Expresia Draxínu divokého typu v BTBR/R tiež robí z tohto podkmeňa presnejší model na skúmanie základnej etiológie autizmu bez interferencie z poškodených zväzkov predného mozgu ako v BTBR/J.
