Peptid podávaný nosovým sprejom môže znížiť aktivitu záchvatov a chrániť neuróny pri Alzheimerovej chorobe a epilepsii

zhrnutie: A1R-CT, nový peptid, ktorý sa viaže na neurabín, sa môže podávať cez nosový sprej a má potenciál inhibovať nekontrolovanú mozgovú aktivitu spojenú s TBI, mŕtvicou, epilepsiou a Alzheimerovou chorobou.

Zdroj: Medical College of Georgia na univerzite v Auguste

Nový peptid zlepšuje prirodzené mechanizmy mozgu, aby pomohol predchádzať záchvatom a chránil neuróny vo výskumných modeloch Alzheimerovej choroby a epilepsie, uvádzajú vedci.

Vedci vyvinuli peptid A1R-CT, ktorý sa môže podávať prostredníctvom nosového spreja, sľubuje zníženie nekontrolovanej elektrickej aktivity, ktorá je bežná po traumatickom poranení mozgu, mŕtvici a ktorá postihuje viac ako polovicu jedincov s Alzheimerovou chorobou. Ovplyvňuje Dr. Qin Wang, neurofarmakológ a zakladajúci riaditeľ programu objavovania terapeutickej liečby Alzheimerovej choroby na Medical College of Georgia na univerzite v Auguste.

Skutočnosť, že sa môže podávať cez nos, tiež naznačuje potenciál peptidu ako nového lieku na prevenciu záchvatov, napríklad v zoskupení záchvatov, kde sa zoskupuje záchvaty, kde sa vracia späť, hovorí Wang, zodpovedajúci autor štúdie. v denníku JCI Insights,

A1R-CT funguje tak, že inhibuje neurabín, proteín, ktorý pomáha zabezpečiť, aby ochranné mechanizmy, ktoré znižujú hyperexcitabilitu neurónov, ktoré narúšajú normálnu komunikáciu a spôsobujú záchvaty, to nepreháňajú.

Peptid bol pomenovaný po ochrannom receptore adenozínu 1 na povrchu neurónov, ktorý sa aktivuje adenozínom, chemikáliou vytváranou väčšinou v mozgu gliovými bunkami podporujúcimi neuróny v reakcii na hyperexcitabilitu.

„Je to silný receptor na umlčanie neurónov,“ hovorí Wang. Toto prirodzené, upokojujúce spojenie je tiež známe tým, že blokuje elektrickú aktivitu, ktorá môže mať za následok nepravidelný srdcový tep. V skutočnosti sa injekčná forma adenozínu používa na liečbu veľmi vysokej srdcovej frekvencie.

„Ale samotný receptor A1 musí byť regulovaný, pretože ak je príliš aktívny, zaspíte,“ hovorí Wang. „Neuróny sa snažia zabezpečiť, aby všetko zostalo pod kontrolou a vo väčšine z nás to funguje veľmi dobre. Nespíme pri našom stole. Nedostávame záchvaty,“ hovorí. Vzhľadom na to, že kofeín blokuje receptor A1.

Alzheimerova choroba často sprevádza záchvaty, pretože špecifické nahromadenie proteínov amyloid a tau v mozgu narúša komunikáciu medzi neurónmi, zvyšuje oxidačný stres a vedie k zápalu a v reakcii na zmenenú dynamiku sa neuróny môžu stať precitlivenými.

„Je veľa vecí, ktoré sa pri Alzheimerovej chorobe pokazia,“ hovorí. Záchvaty môžu predchádzať kognitívnemu poklesu Alzheimerovej choroby, hovorí Wang, a určite k tomu prispievajú.

Aktivácia receptora A1 adenozínom v tomto type hyperaktívneho scenára z neho robí logický liečebný cieľ pre záchvaty. Ale skutočnosť, že je tak rozšírená po celom tele, vrátane srdca, pľúc a obličiek, má potenciál spôsobiť potenciálne rozsiahle vedľajšie účinky.

Späť k túžbe neurónov po homeostáze, Wang a jeho kolegovia zistili, že proteín neurabín, ktorý sa zdá byť primárne prítomný v mozgu, poskytuje rovnováhu, aby sa zabránilo hyperaktivite receptora A1.

Skutočnosť, že neurabín je primárne v mozgu, znamená, že zmena jeho aktivity by nemala mať potenciálny celotelový účinok priamej zmeny aktivity receptora A1, hovorí Wang.

„Neurabin je brzda, takže nerobí príliš veľa,“ hovorí Wang. „Ale teraz ho musíme odstrániť, aby sme sa dostali k moci A1.“

Preto začali pracovať na vývoji peptidu, ktorý by namiesto toho mohol interferovať s interakciou receptora A1 a neurabínu, a teda umožniť prirodzenejší ochranný účinok, ktorý znižuje záchvaty.

Aktivácia receptora A1 znižuje excitovaný stav neurónov moduláciou iónových kanálov – proteínov v bunkovej membráne, ktoré umožňujú prechod iných proteínov cez bunku – ktoré pomáhajú generovať elektrické signály.

Jedným z dôsledkov je takzvaná hyperpolarizácia, čo znamená, že neurón s menšou pravdepodobnosťou spustí elektrický signál.

„Čím viac sú neuróny polarizované, tým ťažšie je pre nich vzrušenie,“ hovorí Wang.

Aktivácia receptora A1 tiež znižuje uvoľňovanie glutamátu, neurotransmitera produkovaného neurónmi, ktorý excituje neuróny. Poskytuje tiež ďalšie výhody pre neuróny tým, že poskytuje určitú ochranu pred nedostatočným zásobovaním kyslíkom a krvou, ku ktorému môže dôjsť v prípade poranenia. Vedci pozorovali dramatické zníženie odumierania neurónov vo svojom modeli Alzheimerovej choroby, napríklad s použitím ich peptidu.

Teraz ukázali, že inhibícia neurabínu – buď jeho priamou redukciou alebo ich peptidom – umožňuje zvýšený účinok A1C na zníženie nadmernej elektrickej aktivity v mozgu. Ukázali, že peptid je účinný pri ťažkých záchvatoch na myšom modeli Alzheimerovej choroby aj pri myšom modeli záchvatov. A je účinný, keď sa vstrekne priamo do mozgu alebo cez nosový sprej.

Vedci sa rozhodli pozrieť sa na podávanie nosového spreja, aby plne preskúmali potenciálny klinický prínos peptidu. Podobne silnú odozvu našli v modeli záchvatov aj Alzheimerovej choroby.

Pri hlbšom skúmaní účinku zacielenia na Neurabín zistili, že myši, ktorým chýbal Neurabín, mali výrazne menej, menej závažných záchvatov a všetky prežili. Tí, ktorí mali normálne hladiny neurabínu, mali záchvaty trvajúce 30 minút a asi 10 % potkanov krátko nato zomrelo.

Blokovanie receptora A1 malo za následok závažnejšie záchvaty a úmrtnosť presahujúcu 50 % u myší s deficitom neurabínu.

Ďalšie kroky zahŕňajú ďalšie skúmanie ideálnej dávky a načasovania podávania pre špecifické stavy, na liečbu ktorých môže byť peptid použitý.

Vedecký tím pokračuje v zmenách peptidu, aby sa zabezpečilo jeho optimálne fungovanie, a vynakladá finančné prostriedky potrebné na postup do klinických skúšok.

Wang, významný učenec Georgia Research Alliance, sa pripojil k MCG v apríli 2021 z University of Alabama v Birminghame, kde začala študovať vývoj receptora A1 a peptidov. Pokračuje v rozsiahlej spolupráci na štúdii so svojimi kolegami z UAB, ktorí sú spoluautormi nového článku. Dr. Shalini Saggu, prvý autor, je teraz členom fakulty na MCG oddelení neurovied a regeneratívnej medicíny.

Epileptické záchvaty sú bežné po traumatickom poranení mozgu; mŕtvica, ktorá sa považuje za získané poranenie mozgu; a s chronickými neurodegeneratívnymi ochoreniami vrátane Alzheimerovej choroby.

vidieť všetko

Vedci píšu, že 64 % z približne 50 miliónov jedincov s Alzheimerovou chorobou má záchvaty. Pacienti môžu pociťovať generalizované tonicko-klonické záchvaty, pri ktorých kolabujú, hýbu sa a nereagujú. Tiež fokálny záchvat, ktorý nie je častý a môže zahŕňať opakované pohyby rúk alebo nôh, mlaskanie pier a žuvanie.

Záchvaty nie sú diagnostikované u približne 40% ľudí, čo naznačuje naliehavú potrebu nových liečebných postupov, píšu vedci, a že súčasné liečby sú menej účinné u jedincov s Alzheimerovou chorobou. Ak sa záchvaty nekontrolujú, môžu spôsobiť poškodenie mozgu a kognitívne poruchy.

Adenozín je tiež stavebným kameňom našej DNA a zložkou bunkového paliva ATP.

Financovanie: Výskum podporil National Institutes of Health.

O týchto novinkách z neurofarmakologického výskumu

autor: Tony Baker
Zdroj: Medical College of Georgia na univerzite v Auguste
kontakt: Tony Baker – Medical College of Georgia na univerzite v Auguste
obrázok: Obrázok je vo verejnej doméne

Základný výskum: otvorený prístup.
,Peptid blokujúci interakciu ADORA1-neurabin je antikonvulzívny a zabraňuje epilepsii v modeli Alzheimerovej chorobyod Qin Wang a kol. JCI Insights

esencia

Peptid blokujúci interakciu ADORA1-neurabin je antikonvulzívny a zabraňuje epilepsii v modeli Alzheimerovej choroby

Epileptické záchvaty sú bežnými následkami mŕtvice, akútneho poranenia mozgu a chronických neurodegeneratívnych ochorení, vrátane Alzheimerovej choroby (AD), a nedajú sa účinne kontrolovať u približne 40 % pacientov, čo vedie k potrebe nových terapeutických činidiel.

Aktivácia receptora A1 (A1R) endogénnym adenozínom je vnútorným mechanizmom samoukončenia záchvatov a ochrany neurónov pred excitotoxicitou. Avšak zacielenie A1R na neurologické poruchy bolo brzdené vedľajšími účinkami spojenými s jeho rozšírenou expresiou mimo nervového systému.

Tu sa zameriavame na zacielenie na nervovo špecifický A1R/Neurabin/regulátor komplexu G proteín signalizácie 4 (A1R/Neurabin/RGS4), ktorý určuje silu signalizácie A1R a výsledok odozvy v mozgu. Vyvinuli sme peptid, ktorý inhibuje interakciu A1R-neurabin na zvýšenie aktivity A1R. Intracerebroventrikulárne alebo podávanie tohto peptidu vykazuje pozoruhodnú ochranu proti záchvatom vyvolaným kainátom a smrti neurónov.

Okrem toho v modeli AD myší so spontánnymi záchvatmi znižuje nazálne podávanie tohto blokujúceho peptidu frekvenciu epileptických špičiek. Je významné, že antikonvulzívne a neuroprotektívne účinky tohto peptidu sa dosahujú prostredníctvom zvýšenej funkcie A1R v mozgu v reakcii na endogénny adenozín, čím sa zabráni vedľajším účinkom spojeným s aktiváciou A1R v periférnych tkanivách a orgánoch.

Naša štúdia uvádza potenciálnu novú protizáchvatovú terapiu použiteľnú pri epilepsii a iných neurologických ochoreniach s komorbidnými záchvatmi.